氢气治疗类风湿性关节炎的疗效分析

类风湿性关节炎是以关节滑膜慢性炎症为特殊表现的系统性自身免疫性疾病，临床的特征表现是双侧对称性的关节肿胀、疼痛，并伴有类风湿结节、晨僵、关节软骨破坏等。其病理特征主要有炎症细胞浸润、滑膜血管翳形成及关节软骨破坏等。

根据《中国类风湿关节炎发展报告2020》，我国类风湿关节炎患者平均发病年龄只有45岁，我国除了患者人数多以外，还呈现延误诊治多、重症患者多、出现合并症者多的特点。

目前，类风湿性关节炎的治疗药物，主要有三类。第一类是非甾体抗炎药，容易引起胃肠道反应;第二类是糖皮质激素，虽然可以迅速缓解症状，但长期服用可引起骨质疏松、高血压、易发感染等副作用;第三类是慢作用抗风湿药(SAARDs)，其副作用主要有胃肠道反应、肝肾功能损伤、白细胞降低等。

氧化应激和类风湿性关节炎

近年来研究发现，氧化应激参与了类风湿性关节炎的发病过程，对类风湿性关节炎病理机制影响较大。氧化应激是指体内氧化系统作用超过抗氧化系统作用，引起两者作用失衡的一种状态。这种失衡的状态不仅可引起脂质过氧化和DNA氧化损伤，而且还会引起机体细胞信号转导通路异常，这是许多疾病发病过程中的生理病理基础。

氧化应激还会促进细胞产生大量的活性氧和活性氮(Reactive nitrogen species，RNS)，损伤脂质、蛋白质、DNA 等生物分子及线粒体，进而引起机体器官的损害。

氧化应激造成类风湿性关节炎的机制

类风湿性关节炎的氧化损伤主要由ROS和RNS 所致，它们是机体在新陈代谢过程中生成的有害自由基。ROS破坏关节滑液中的透明质酸、抑制软骨基质生成、进行软骨降解，最终造成了关节软骨的损伤;RNS能造成脂质氧化损伤、蛋白变性、DNA 突变等，进而影响到细胞内核。

患者体内的氧化标记物，如丙二醛、8-羟基脱氧鸟嘌呤(8-hydroxy-2'-deoxyguanosine，8-OHdG)、蛋白羰基(protein carbonyl)等水平升高，说明超量的自由基对机体多种分子结构造成了损伤。

氢气治疗类风湿性关节炎的机制研究

2007年，日本教授Ohsawa等发现了氢气在脑缺血再灌注损伤动物模型中，具有改善脑部损伤的作用，他推测氢气可选择性中和ROS和RNS。此后，出现了大量关于氢气治疗疾病的报道，有动物实验研究，也有了临床应用的研究。因为氢气的选择性抗氧化作用，所以氢气也被应用于类风湿关节炎治疗上。

我国第二军医大学的孟嘉，通过建立小鼠风湿关节炎的模型，予以氢气干预，观察小鼠类风湿性关节炎症状是否得以缓解，同时进行组织切片，在镜下观察关节改变的情况。该研究结果除了帮助人们明确氢气对类风湿性关节炎的作用及其分子机制，也为以后临床应用提供可靠的依据。

研究人员采用小鼠模型，通过胶原诱导关节炎的方法，建立相关模型。

随后，选取30只小鼠，随机分为正常组、CIA对照组和富氢水治疗CIA 组，每组各10只小鼠。富氢水组的小鼠，在第一免疫后7天开始，每天腹腔注射富氢水，直至45天实验结束时停止注射，其余小组均为腹腔注射生理盐水。

实验结束时，对小鼠进行病理学评分，结果如下图所示:

图A为正常对照组;图B为CIA造模组，可见增生的滑膜组织、炎性细胞的浸润、血管翳的产生以及部分骨质受到侵蚀;图C为富氢水治疗组，可见少量增生的滑膜组织、中性粒细胞有少量浸润和轻微的骨侵蚀。

进一步的病理学评分表明，富氢水治疗组较CIA模型组小鼠在各项指标病理评分上明显降低。

接下来，研究人员分析了氢气对抗氧化系统的影响。

首先，以双氧水作为刺激，造成氧化应激的环境;接下来观察应用富氢培养基对双氧水处理的，成纤维细胞生物学行为的变化。

研究发现，使用双氧水处理后，成纤维细胞增殖受到抑制，早期凋亡的细胞也增多了，成纤维细胞内O2 -和正常对照组相比也明显升高，说明双氧水可以造成成纤维细胞内 ROS升高，造成细胞早期凋亡;之后，应用富氢培养基，成纤维细胞早期凋亡数减少了，细胞内的O2 -也降低了。这说明氢气可以减轻氧化应激效应。

如上图所示，经过双氧水处理的成纤维细胞，DCGDA荧光增强，说明活性氧生成增多;氢气处理组，DCGDA 荧光减弱，说明活性氧减少;双氧水+氢气组荧光强度明显低于双氧水组，说明氢气可以减少活性氧的生成。

如上图所示，富氢培养基可以显著升高双氧水处理后的SOD、GSH水平;同时，也降低了 MDA、8-OHdG 的水平。说明氢气可以直接中和.OH 和 ONOO-，从而提高了成纤维细胞抗氧化应激的能力，减少了氧化产物的产生。

综上，研究人员认为氢气通过抑制机体过度的氧化应激反应，可以有效的抑制类风湿性关节炎疾病的发展。

氢气治疗类风湿性关节炎临床试验

2014年，日本学者在《International Immunopharmacology》杂志上，发表了氢对类风湿性关节炎的治疗效果的研究。

该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在证明氢在治疗类风湿性关节炎的安全性和有效性。

该研究共有26名患者，和20名健康人参与。将患者和健康人，按照1:1，分为氢气组合对照组。经过四周治疗后，计较两组的DAS28指标(用于评估类风湿性关节炎症状)改善情况，以及生化指标(8-OHDG、血清细胞因子、TNF-α 和 IL-6)变化。

结果一:类风湿性关节炎患者症状减轻。

如上图所示，在12名氢气组患者中，DAS28评分在治疗后从5.18 ±1.16降至 4.02±1.25，并在 4 周后降至3.74 ±1.22。其中，7名患者改善情况良好，4名患者改善情况为中等，仅有1名患者未见明显改变。而对照组(图标为)则未见明显改变。

结果二:类风湿性关节炎患者IL-6、CRP(C反应蛋白)、8-OHDG(8-羟基脱氧鸟苷)、MMP3(基质金属蛋白酶-3)、水平显著降低。

如上图所示，氢气组IL-6水平在治疗后水平显著低于对照组，但TNF-α水平未见明显改变。

如上图所示，氢气组CRP、8-OHDG、MMP3在治疗后，水平显著低于对照组。

如上图所示，IL-6、CRP(C反应蛋白)、8-OHDG(8-羟基脱氧鸟苷)、MMP3(基质金属蛋白酶-3)在类风湿性关节炎发病过程中发挥了关键作用，而氢气干预则有效阻断了这个过程。

研究结论

综合动物实验、临床试验，说明氢气可用于治疗类风湿性关节炎，控制炎症症状，还可用于预防与年龄相关的炎症性疾病。

参考资料

孟嘉. 氢气在治疗类风湿关节炎中的作用及机制研究. 中国人民解放军海军军医大学,2017.

Ishibashi T, Sato B, Shibata S, et al. Therapeutic efficacy of infused molecular hydrogen in saline on rheumatoid arthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study. International Immunopharmacology, 2014, 21(2): 468-473.